将 mRNA 新冠疫苗从注射剂瓶转移到预灌封注射器带来的影响

从大规模蔓延到地区流行性疾病

当新冠成为地区性疾病时，控制措施将包括周期性的疫苗接种，尤其是对于高风险患者。这很可能在当地医疗机构进行，这种情况下，目前使用的多剂量注射剂瓶可能不是最有效的解决方案。这是因为注射剂瓶一旦打开，疫苗的保质期就变成几个小时，未用完的剂量就必须丢弃。

从多剂量瓶转变到单剂量瓶或者用聚合物或玻璃制成的预填充注射器（PFS）能够提高疫苗可用性，减少浪费，但这方面仍有许多问题需要解决。预填充注射器是一个包含多个组件的复杂系统，所有组件都可能受到航空运输时较低的大气压、冷冻/解冻循环以及 mRNA 疫苗所需的超低温储存这些要求的影响。

因此，肖特医药建立了一个针对环烯烃共聚物（COC）制成的 1 ml / 1 g 肖特 TOPPAC® 注射器的复杂测试程序，引入了一系列变量，以更好地了解关键参数。注射器中装有注射用水（WFI）或蔗糖安慰剂，在 -20°C、-50°C 和 -80°C 条件下冻融 1 或 2 个循环。使用了三种不同的活塞：标准卤化丁基橡胶、部分覆膜活塞和优化滑动力的覆膜活塞。填充体积分别为 0.25 ml、0.5 ml、0.75 ml 和 1 ml，顶部空间分别为 2 mm、4 mm 或 6 mm。注射器处于正常大气压下，并模拟了航空运输。

活塞移动

研究的第一个问题是无菌屏障受到的影响，活塞过度移动可能会破坏这个无菌屏障。有三个因素会影响活塞移动：顶空量、填充量和活塞类型。测试了不同的冷冻温度和填充介质，但未观察到明显的差异。

在运输模拟（低压）过程中活塞移动总是最关键的因素，但选择正确的活塞类型以及优化灌装和封装过程可以控制这个情况，并确保无菌屏障不被破坏。

功能性

下一个挑战是功能性，尤其是在多个冷冻/解冻循环中不同温度对断裂力（BLF）和滑动力（GF）的影响。在三个冷冻/解冻循环过程中，空的和灌装后的注射器之间没有显著的差异。

肖特医药更进一步，使用三种不同的活塞类型在更低的 -50°C 温度下进行了研究：卤化丁基橡胶，部分覆膜和优化滑动力的覆膜活塞。-20°C 和 -80°C 之间 GF 和 BLF 仍然几乎没有差异。

硅化

另一个挑战是硅化。注射器的针筒内壁需要有一个润滑层，使活塞能够移动，但过多的游离硅油会在注射器内形成液滴，与药物反应，导致药物不稳定。

肖特医药在肖特 TOPPAC® 注射器上测试了两种不同的硅化技术：交联硅化和喷涂硅化技术，前者是肖特 TOPPAC® 的标准硅化工艺。每种技术有5支注射器，填充了注射用水，在不同的温度下储存/冷冻，然后将提取物合并，通过石墨炉原子吸收光谱法分析游离硅油。

在 -5°C 和 -20°C 下，喷涂技术产生的可提取硅油比交联硅化技术多出许多倍：分别多5倍和24倍。这表明，冷冻/解冻循环对喷涂硅油注射器具有显著影响。

硅化技术在冷冻温度下对不可见颗粒（>10 μm）有更大的影响，更低的温度似乎会增加微粒负载。

同样，硅化技术也对颗粒数有显著影响，交联硅化的固定硅化层具有最低的颗粒水平。相同条件下的无硅注射器未释放出任何颗粒，因此所观察到的所有不可见颗粒很可能都是来源于硅化。

容器密封完整性

由于在极低温度（例如 -80°C）下橡胶组件损失弹性以及不同材料的热收缩率不同，容器/封口完整性也可能受到影响。例如很普遍的一个特定是，注射器针管收缩远小于活塞，这可能导致极小量的重叠以及生物进入的屏障受到破坏。

在带有标准卤化丁基橡胶护帽和活塞的肖特 TOPPAC® 1 ml / 1 g 注射器上进行了测试，并与一系列对照样品进行了比较。结果表明，即使在 -80°C 下，24小时后也没有二氧化碳进入。

在极低温度下储存时，机械稳定性和外观特性也不受影响，断裂或应力开裂没有增加，也没有变模糊或其他的外观缺陷。

理想的解决方案

肖特医药不断研究产品和工艺变量，帮助 mRNA 制造商寻找理想的初级包装方案。这包括源自容器的可提取物和浸出物的药物与容器之间的潜在相互作用，以及容器和储存条件对用作载体的脂质纳米粒的稳定性的影响。公司还为 syriQ® 预灌封玻璃注射器创建了一个类似的数据包。

同时，这个广泛的数据包表明肖特 TOPPAC® 注射器非常适合 mRNA 疫苗。